Neue Anwendungen für transepitheliale elektrische Widerstandsmessungen (TEER)
Von Adrienne L. Watson, PhD
Chief Scientific Officer, World Precision Instruments
Der transepitheliale elektrische Widerstand (TEER) ist eine Methode, die seit mehreren Jahrzehnten verwendet wird, um den Widerstand über eine Zellmonolage zu messen und so die Barrierefunktion einer Zellschicht zu bewerten. Historisch wurden TEER-Messungen als grundlegendes biologisches Werkzeug genutzt, um die Permeabilität biologischer Schichten und die Funktionalität von Tight Junctions zwischen verschiedenen Zelltypen zu untersuchen. In jüngerer Zeit hat sich der Nutzen von TEER-Messungen auf neue und vielfältige Anwendungen in verschiedenen Bereichen ausgeweitet. Neue Anwendungen für TEER-Messungen, die kürzlich entstanden sind, umfassen Wirkstofffreisetzung, Toxikologie, Organ-on-Chip-Technologie und Qualitätskontrolle von Zelltherapien. Ursprünglich zur Untersuchung der Barrierefunktion von epithelialen Geweben in vitro verwendet, ist TEER zu einem vielseitigen und translationalen Werkzeug geworden, das wertvolle Einblicke in die Integrität und Permeabilität komplexer, entwickelter Zell- und Gewebemodelle sowie Qualitätskontrollmessungen für zellbasierte Produkte liefert.
Im Bereich der Wirkstofffreisetzung werden TEER-Messungen genutzt, um die Barrierefunktion von epithelialen und endothelialen Zellen und Geweben zu bewerten und die Permeabilität von Wirkstoffverbindungen im Kontext von Zell-Zell-Interaktionen und Barrieregeweben zu beurteilen. Aktuelle Studien haben die Wirksamkeit von TEER-Messungen bei der Bewertung von Wirkstoffabgabesystemen wie chemischen Modifikationen, Nanopartikeln und zellbasierten Abgabemodalitäten über epithelialen und endothelialen Zellmonolagen gezeigt. TEER-Werte können quantitative Daten über die Fähigkeit von Wirkstoffformulierungen liefern, Gewebe zu durchdringen, und tragen zur Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Therapeutika in vivo bei. TEER wurde in Studien eingesetzt, in denen Medikamente und Verbindungen hinsichtlich des optimalen Verabreichungswegs bewertet wurden, und auch zur Beurteilung neuartiger und verbesserter Wirkstoffformulierungen, um deren Wirksamkeit bei oraler, intravenöser oder sogar intrathekaler Gabe zu verbessern.
In der Toxikologie haben sich TEER-Messungen als Indikator für Beeinträchtigungen der Barrierefunktion eines Gewebes etabliert und dienen als Maß für die Toxizität von Chemikalien und Verbindungen auf epithelialen und endothelialen Barrieren, wie sie in Lunge, Magen-Darm-Trakt oder Haut vorkommen. Durch die Überwachung von Veränderungen im TEER können Forscher Einblicke in die Mechanismen der Toxizität gewinnen und Strategien zur Minderung der schädlichen Auswirkungen von Chemikalien entwickeln. Veränderungen der Blut-Hirn-Schranke, vaskuläre Toxizität bei Endothelzellen und Veränderungen der Barriereintegrität bronchialer Epithelzellen sind Beispiele für den Einsatz von TEER-Messungen zur Überwachung und Identifikation der Toxizität spezifischer Verbindungen auf verschiedene Zellen, Gewebe und Organe.
TEER-Messungen werden auch schnell in die Organ-on-Chip-Technologie und andere mikrophysiologische Systeme integriert, wobei TEER als wichtige funktionelle Messgröße direkt auf dem Chip durchgeführt werden kann. TEER-Messungen für Organ-on-Chip werden häufig verwendet, um die Barrierefunktion von Zellen und Geweben unter physiologischem Fluss zu bewerten, wobei patientenabgeleitete oder genetisch veränderte Zellen in Matrizen und dreidimensionale Strukturen eingebracht werden, die menschliche Organe und Gefäßsysteme nachahmen. Durch die Messung von TEER-Werten können Forscher die Integrität und Permeabilität von Barrieregeweben in Organ-on-Chip-Modellen bewerten und diese komplexen und ausgefeilten Plattformen nutzen, um die Fähigkeit eines Medikaments zu untersuchen, die Blut-Hirn-Schranke zu überwinden, die Infektionsfähigkeit eines Erregers auf das bronchiale Epithel oder die Wirkung eines Toxins auf vaskuläre Endothelzellen. Wichtig ist, dass physiologische TEER-Messungen in diesen Organ-on-Chip-Plattformen nachgebildet werden müssen, um die Nützlichkeit dieser Modelle und ihre Fähigkeit zu demonstrieren, die Biologie und Physiologie des menschlichen Körpers besser abzubilden als andere weniger komplexe Modellsysteme.
Darüber hinaus werden TEER-Messungen im Bereich der Zelltherapie zur Qualitätskontrolle eingesetzt, um die Funktionalität und Integrität zellbasierter Produkte vor der klinischen Anwendung sicherzustellen. Durch die Überwachung von Veränderungen der TEER-Werte können Forscher die Lebensfähigkeit und Barrierefunktion von Zelltherapien, wie z. B. aus Stammzellen abgeleiteten Geweben oder entwickelten Zellkonstrukten, beurteilen. TEER-Messungen wurden verwendet, um die Barrierefunktion von endothelialen Zellmonolagen, die aus induzierten pluripotenten Stammzellen gewonnen wurden, zu bewerten und liefern eine quantitative Messgröße für die Qualitätskontrolle von Zelltherapien. Kürzlich wurden TEER-Messungen in klinischen Studien für retinales Pigmentepithel eingesetzt, um deren Qualität und Funktionalität vor der Anwendung am Menschen sicherzustellen.
Die traditionelle Nutzung der TEER-Technologie in Forschungslaboren besteht weiterhin, doch TEER-Messungen wurden auch umfunktioniert und angepasst, um den modernen Anforderungen und Herausforderungen heutiger unbeantworteter biologischer Fragestellungen gerecht zu werden und die Sicherheit, Wirksamkeit und Qualität einer Vielzahl neuer therapeutischer Modalitäten zu gewährleisten, die zur Behandlung einiger der hartnäckigsten Krankheiten der Welt entwickelt werden. Der Einsatz von TEER-Messungen in Wirkstofffreisetzung, Toxikologie, Organ-on-Chip-Technologie und Qualitätskontrolle von Zelltherapien bietet neue Möglichkeiten zur Förderung von Forschung und Entwicklung in verschiedenen Bereichen. Durch die Bereitstellung einer nicht-invasiven und Echtzeit-Bewertung der Barrierefunktion können TEER-Messungen dazu beitragen, Wirkstoffabgabesysteme zu optimieren, Toxizität zu bewerten, Organ-on-Chip-Modelle zu charakterisieren und die Sicherheit und Wirksamkeit zellbasierter Therapien sicherzustellen.
Literaturverzeichnis:
Srinivasan B, Kolli AR, Esch MB, Abaci HE, Shuler ML, Hickman JJ. TEER-Messmethoden für in vitro Barriere-Modellsysteme. J Lab Autom. 2015;20(2):107-26.
Huh D, Leslie DC, Matthews BD, Fraser JP, Jurek S, Hamilton GA, et al. Ein menschliches Krankheitsmodell für durch Arzneimitteltoxizität induziertes Lungenödem in einem Lung-on-a-Chip-Mikrogerät. Sci Transl Med. 2012;4(159):159ra147.
Kamei KI, Kato Y, Hirai Y, Ito S, Satoh J, Oka A, et al. Integriertes Herz/Krebs auf einem Chip zur Nachbildung der Nebenwirkungen von Krebsmedikamenten in vitro. RSC Adv. 2016;6(60):55847-52.
Abaci HE, Shuler ML. Designstrategien und Prinzipien für Human-on-a-Chip zur physiologisch basierten Pharmakokinetik/Pharmakodynamik-Modellierung. Integr Biol. 2015;7(4):383-91.
Sharma R, Khristov V, Rising A, Jha BS, Dejene R, Hotaling N, Li Y, Stoddard J, Stankewicz C, Wan Q, Zhang C, Campos MM, Miyagishima KJ, McGaughey D, Villasmil R, Mattapallil M, Stanzel B, Qian H, Wong W, Chase L, Charles S, McGill T, Miller S, Maminishkis A, Amaral J, Bharti K. Klinisch einsetzbares, aus Stammzellen abgeleitetes retinales Pigmentepithel-Patch rettet Netzhautdegeneration bei Nagetieren und Schweinen. Sci Transl Med. 2019;11(475).
