Organ-on-Chip, TEER et développement de nouveaux médicaments
Par Subhra Nag, PhD
Le processus de découverte et de développement de médicaments est extrêmement lent et coûteux. Les autorités réglementaires, telles que la FDA américaine, ont besoin de modèles animaux pour tester l’absorption, la distribution, le métabolisme et l’excrétion (ADME), ce qui permet d’estimer la sécurité et l’efficacité d’un médicament. De même, les études sur le métabolisme des médicaments et la pharmacocinétique (DMPK) sont essentielles lors de la phase préclinique. Les concentrations de médicaments administrés par voie orale dans le sang ont été comparées entre humains et animaux, et les données montrent une faible corrélation entre les deux. La clairance rénale dans les modèles animaux peut surestimer la clairance rénale humaine.1 Par conséquent, les résultats des études animales ne sont pas toujours applicables à l’homme. Cependant, durant la phase de découverte de médicaments, les études pharmacocinétiques (PK) sont généralement réalisées sur des animaux. Pour des raisons éthiques, les études animales sont évitées dès qu’il existe des alternatives appropriées. Les cultures cellulaires 2D peuvent fournir des informations de base sur la PK, telles que l’absorption du médicament. Toutefois, la toxicité peut être surestimée ou sous-estimée dans les cultures cellulaires 2D, car le mécanisme métabolique in vivo permettant la formation de métabolites est généralement absent dans les modèles cellulaires simples.1 Il est donc nécessaire de créer des modèles in vitro efficaces pour tester l’ADME-DMPK.
Les modèles organes-sur-puce (OoC) et les organoïdes gagnent en popularité car ils peuvent utiliser plusieurs systèmes cellulaires dans des structures miniatures et sont capables de cultiver et maintenir des tissus dans des conditions physiologiques in vivo pertinentes, telles que le flux de fluide et la contrainte de cisaillement. Le principal avantage de la technologie OoC pour les études ADME-DMPK est la capacité d’interconnecter plusieurs modèles d’organes différents afin de recréer des conditions multiorganes in vivo équivalentes. Avec OoC, l’absorption, le transport et le métabolisme d’un médicament peuvent être efficacement surveillés en utilisant des barrières physiologiquement pertinentes.1
La résistance électrique transendothéliale/épithéliale (TEER) est une méthode analytique non invasive et sans marquage qui estime les propriétés des barrières tissulaires épithéliales et endothéliales.2 Les échantillons soumis à l’analyse TEER peuvent ensuite être utilisés pour d’autres tests ou expériences. La mesure TEER basée sur EVOM™ de WPI est considérée comme la référence en matière de mesure TEER et a été utilisée et citée pour différents modèles tissulaires au fil des années.2-4 WPI propose des solutions manuelles de mesure TEER depuis plus de 35 ans avec des systèmes manuels plus anciens tels que EVOM, EVOM2, ERS, ERS-2 et l’actuel EVOM™ Manuel ; ainsi que des solutions automatisées de mesure TEER depuis plus de 10 ans avec des systèmes automatisés plus anciens, dont le REMS, et le système actuel EVOM™ Auto. WPI offre des électrodes adaptées aux plateformes de mesure appropriées telles que 6, 12, 24 et 96 puits. Avec le développement du domaine OoC, WPI continue d’intégrer la technologie EVOM™ de WPI aux plateformes OoC afin que les modèles tissulaires puissent être validés par mesure TEER. La qualité des tissus OoC peut être vérifiée fonctionnellement par des mesures TEER rapides et simples avant de réaliser des études ADME-DMPK. Ainsi, la technologie EVOM™ de WPI pourrait être une solution prometteuse pour les applications OoC, la validation des modèles OoC, l’analyse de qualité (AQ) et le contrôle qualité (CQ).
Références
1. van Berlo, Damiën, et al. « The potential of multi-organ-on-chip models for assessment of drug disposition as alternative to animal testing. » Current Opinion in Toxicology 27 (2021) : 8-17.
2. Nazari, Hojjatollah, et al. « Advances in TEER measurements of biological barriers in microphysiological systems. » Biosensors and Bioelectronics (2023) : 115355.
3. Elbrecht, Daniel H., Christopher J. Long, et James J. Hickman. « Transepithelial/endothelial Electrical Resistance (TEER) theory and applications for microfluidic body-on-a-chip devices. » Journal of Rare Diseases Research & Treatment 1.3 (2016).
4. Srinivasan, Balaji, et al. « TEER measurement techniques for in vitro barrier model systems. » Journal of laboratory automation 20.2 (2015) : 107-126.
