Órgano-en-Chip, TEER y Nuevo Desarrollo de Medicamentos
Por Subhra Nag, PhD
El proceso de descubrimiento y desarrollo de fármacos es extremadamente lento y costoso. Las autoridades regulatorias, como la FDA de EE. UU., requieren modelos animales para probar la absorción, distribución, metabolismo y excreción (ADME), que estiman la seguridad y eficacia de un medicamento. De manera similar, los estudios de metabolismo de fármacos y farmacocinética (DMPK) son críticos en la fase preclínica. Se compararon las concentraciones en sangre de fármacos administrados por vía oral entre humanos y animales, y se encontró que los datos entre humanos y animales tienen una correlación pobre. La depuración renal en modelos animales puede sobreestimar la depuración renal humana.1 Por lo tanto, los hallazgos de estudios en animales no siempre son aplicables a humanos. Sin embargo, durante la fase de descubrimiento de fármacos, los estudios farmacocinéticos (PK) normalmente se realizan en animales. Por consideraciones éticas, se evitan los estudios en animales siempre que existan alternativas adecuadas. Los cultivos celulares 2D pueden proporcionar información básica de PK, como la absorción del fármaco. Sin embargo, la toxicidad puede ser sobreestimada o subestimada en cultivos celulares 2D, ya que el mecanismo metabólico in vivo para formar metabolitos normalmente falta en modelos simples de cultivo celular.1 Por ello, es necesario crear modelos in vitro eficientes para probar ADME-DMPK.
Los modelos de órgano-en-chip (OoC) y los organoides están ganando popularidad porque pueden usar múltiples sistemas celulares en estructuras en miniatura y son capaces de crecer y mantener tejidos bajo condiciones fisiológicas in vivo relevantes, como el flujo de fluidos y la tensión mecánica. El principal beneficio de la tecnología OoC para estudios ADME-DMPK es la capacidad de interconectar múltiples modelos de órganos diferentes para crear condiciones multiorgánicas in vivo equivalentes. Con OoC, la captación, transporte y metabolismo de un fármaco pueden ser monitoreados eficazmente utilizando barreras fisiológicamente relevantes.1
La resistencia eléctrica transendotelial/epitelial (TEER) es un método analítico no invasivo y sin etiquetas que estima las propiedades de la barrera de tejidos epiteliales y endoteliales.2 Las muestras que se someten al análisis TEER pueden usarse posteriormente para otras pruebas o experimentos. La medición TEER basada en EVOM™ de WPI se considera el estándar de oro para la medición TEER y ha sido utilizada y citada para diferentes modelos de tejidos a lo largo de los años.2-4 WPI ha proporcionado soluciones manuales para la medición TEER durante más de 35 años en forma de sistemas manuales antiguos como EVOM, EVOM2, ERS, ERS-2 y el actual EVOM™ Manual; y soluciones automatizadas para la medición TEER durante más de 10 años con sistemas automatizados antiguos, incluyendo REMS y el sistema actual, EVOM™ Auto. WPI ofrece electrodos compatibles con plataformas de medición apropiadas como 6, 12, 24 y 96 pocillos. Con el campo emergente de OoC, WPI continúa integrando la tecnología EVOM™ de WPI en plataformas OoC para que los modelos de tejidos puedan ser validados mediante medición TEER. La calidad de los tejidos OoC puede ser verificada funcionalmente mediante mediciones TEER rápidas y simples antes de realizar estudios ADME-DMPK. Por lo tanto, la tecnología EVOM™ de WPI podría ser una solución prometedora para aplicaciones OoC, validación de modelos OoC, análisis de calidad (QA) y control de calidad (QC).
Referencias
1. van Berlo, Damiën, et al. "El potencial de modelos multi-órgano-en-chip para la evaluación de la disposición de fármacos como alternativa a las pruebas en animales." Current Opinion in Toxicology 27 (2021): 8-17.
2. Nazari, Hojjatollah, et al. "Avances en mediciones TEER de barreras biológicas en sistemas microfisiológicos." Biosensors and Bioelectronics (2023): 115355.
3. Elbrecht, Daniel H., Christopher J. Long, y James J. Hickman. "Teoría y aplicaciones de la resistencia eléctrica transepitelial/endotelial (TEER) para dispositivos microfluídicos body-on-a-chip." Journal of Rare Diseases Research & Treatment 1.3 (2016).
4. Srinivasan, Balaji, et al. "Técnicas de medición TEER para sistemas de modelos de barrera in vitro." Journal of laboratory automation 20.2 (2015): 107-126.
