Organ-on-Chip, TEER und neue Arzneimittelentwicklung
Von Subhra Nag, PhD
Der Prozess der Wirkstoffentdeckung und -entwicklung ist äußerst langsam und kostspielig. Regulierungsbehörden wie die US FDA benötigen Tiermodelle, um Absorption, Verteilung, Metabolismus und Ausscheidung (ADME) zu testen, was die Sicherheit und Wirksamkeit eines Medikaments abschätzt. Ebenso sind Studien zum Arzneimittelmetabolismus und zur Pharmakokinetik (DMPK) in der präklinischen Phase entscheidend. Die Konzentrationen oral verabreichter Medikamente im Blut wurden zwischen Menschen und Tieren verglichen, und die Daten zeigten eine schlechte Korrelation. Die renale Clearance in Tiermodellen kann die renale Clearance beim Menschen überschätzen.1 Daher sind die Ergebnisse aus Tierversuchen nicht immer auf den Menschen übertragbar. Während der Wirkstoffentdeckungsphase werden pharmakokinetische (PK) Studien normalerweise an Tieren durchgeführt. Aus ethischen Gründen werden Tierversuche vermieden, wo immer geeignete Alternativen vorhanden sind. 2D-Zellkulturen können grundlegende PK-Informationen liefern, wie z. B. die Arzneimittelabsorption. Die Toxizität kann jedoch in 2D-Zellkulturen über- oder unterschätzt werden, da der in vivo Stoffwechselmechanismus zur Bildung von Metaboliten in einfachen Zellkulturmodellen normalerweise fehlt.1 Daher besteht die Notwendigkeit, effiziente in vitro Modelle zur Prüfung von ADME-DMPK zu entwickeln.
Organ-on-Chip (OoC) Modelle und Organoide werden immer beliebter, da sie mehrere Zellsysteme in Miniaturstrukturen verwenden können und in der Lage sind, Gewebe unter relevanten in vivo physiologischen Bedingungen wie Flüssigkeitsfluss und Scherkräften zu züchten und zu erhalten. Der Hauptvorteil der OoC-Technologie für ADME-DMPK-Studien ist die Möglichkeit, mehrere verschiedene Organmodelle zu vernetzen, sodass äquivalente multiorgan-in vivo Bedingungen geschaffen werden können. Mit OoC können Aufnahme, Transport und Metabolismus eines Medikaments effektiv unter Verwendung physiologisch relevanter Barrieren überwacht werden.1
Der transendotheliale/epitheliale elektrische Widerstand (TEER) ist eine nicht-invasive und markierungsfreie Analysemethode, die die Barriereeigenschaften von epithelialem und endotheliellem Gewebe abschätzt.2 Proben, die einer TEER-Analyse unterzogen werden, können anschließend für weitere Tests oder Experimente verwendet werden. Die auf EVOM™ basierende TEER-Messung von WPI gilt als Goldstandard der TEER-Messung und wurde im Laufe der Jahre für verschiedene Gewebemodelle verwendet und zitiert.2-4 WPI bietet seit mehr als 35 Jahren manuelle TEER-Messlösungen in Form älterer manueller Systeme wie EVOM, EVOM2, ERS, ERS-2 und dem aktuellen EVOM™ Manual an; und seit mehr als 10 Jahren automatisierte TEER-Messlösungen mit älteren automatisierten Systemen, darunter REMS, sowie dem aktuellen System EVOM™ Auto. WPI bietet Elektroden an, die auf passende Messplattformen wie 6, 12, 24 und 96 Wells abgestimmt sind. Mit dem aufkommenden Bereich der OoC-Technologie integriert WPI weiterhin die EVOM™-Technologie in OoC-Plattformen, sodass Gewebemodelle durch TEER-Messungen validiert werden können. Die Qualität der OoC-Gewebe kann funktionell durch schnelle und einfache TEER-Messungen überprüft werden, bevor ADME-DMPK-Studien durchgeführt werden. Somit könnte die EVOM™-Technologie von WPI eine vielversprechende Lösung für OoC-Anwendungen, OoC-Modellvalidierung, Qualitätsanalyse (QA) und Qualitätskontrolle (QC) sein.
Literaturverzeichnis
1. van Berlo, Damiën, et al. „The potential of multi-organ-on-chip models for assessment of drug disposition as alternative to animal testing.“ Current Opinion in Toxicology 27 (2021): 8-17.
2. Nazari, Hojjatollah, et al. „Advances in TEER measurements of biological barriers in microphysiological systems.“ Biosensors and Bioelectronics (2023): 115355.
3. Elbrecht, Daniel H., Christopher J. Long, und James J. Hickman. „Transepithelial/endothelial Electrical Resistance (TEER) theory and applications for microfluidic body-on-a-chip devices.“ Journal of Rare Diseases Research & Treatment 1.3 (2016).
4. Srinivasan, Balaji, et al. „TEER measurement techniques for in vitro barrier model systems.“ Journal of laboratory automation 20.2 (2015): 107-126.
